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從古至今，癌癥如同陰影般伴隨著人類。與癌癥的這場漫長的斗爭中，無數的新技術、新療法不斷涌現，雖取得一些成績，但遠未到達終點。
自首個腫瘤根治手術誕生至今的139年中，抗癌手段在不斷演進。在過去的幾十年里，從最開始的放射性療法，到如今的靶向治療和免疫治療，醫(yī)學界對癌癥的了解和治療手段發(fā)生了巨大的變化，生物靶向、如新型療法、抗體偶聯藥物(ADC)、免疫治療等多種治療手段在部分癌癥的治療中展現出強勁的治療效果，癌癥患者的生存期越來越長。
據《Nature》子刊《Nature Reviews Drug Discovery》于2023年7月披露的一項數據顯示，2000年1月-2022年10月，共有206種不同的腫瘤學產品獲得了573項腫瘤適應癥在美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)獲得批準，其中50項為細胞毒性藥物，277項為靶向藥物，246項為靶向生物制劑。自2015年以來，獲批最多的是肺癌、淋巴瘤、泌尿生殖系統癌癥、乳腺癌和白血病，在過去8年中，這幾種癌癥的每一種藥物的獲批量均超過了35個。
在相當長的一段人類抗癌歷程里，歐美藥企占據著主導地位。隨著2000年中國加入WTO，原研藥才開始逐漸被重視。雖然起步較晚，但國內藥企已成為全球抗癌藥研發(fā)中不可忽視的重要力量。當前，靶向藥物的開發(fā)也是國內藥企的最主要研發(fā)方向之一。
“靶向藥物以癌細胞上的驅動基因作為靶點，抑制腫瘤的生長和擴散，比起傳統藥物更為精準，也不會殺傷健康細胞。”11月6日，某國內頭部藥企資深研發(fā)人員劉浩(化名)告訴時代周報記者。
為了提高中國制藥的質量，2015年，政府出臺促進創(chuàng)新藥研發(fā)和仿制藥質量提升的政策，并拉開了藥監(jiān)系統近10年最大力度的改革大幕，重點提高藥品審評審批速度。2015年是中國創(chuàng)新藥發(fā)展史上的重要節(jié)點，這一年被譽為中國創(chuàng)新藥元年，中國創(chuàng)新藥自此進入井噴式發(fā)展時代。
2018年，中國藥企終于敲開了原研靶向抗癌藥的大門。和黃醫(yī)藥(00013.HK)旗下的轉移性結直腸癌治療藥物呋喹替尼膠囊(愛優(yōu)特)正式在中國獲批上市。呋喹替尼是國產1.1類化學新藥，100%的國產新藥，是首個從發(fā)現到上市申請都在中國完成的藥物，也是我國抗癌靶向藥從仿制、自主研制向自主研發(fā)邁進的重要標志。
2019年，中國藥企在研發(fā)抗癌藥的道路上又取得了新的突破。2019年，百濟神州(688235.SH)旗下的澤布替尼在美國獲批。這標志著，澤布替尼成為迄今為止第一款完全由中國企業(yè)自主研發(fā)、在美國獲FDA批準上市的抗癌新藥(小分子化學藥物)，實現中國原研新藥出?！傲愕耐黄啤薄?/span>
在國內市場，國產抗腫瘤單抗生物類似藥則在加速進口替代。據平安證*研報，2022年樣本醫(yī)院抗腫瘤藥物TOP10品種中，貝伐珠當抗位居第一，年銷售額為22.20億元。
靶向VEGF受體的貝伐珠單抗是醫(yī)藥巨頭羅氏的重磅單品，2017年進入我國醫(yī)保后，銷售額逐年增長，2019年銷售額達15.55億元，同比增長55.6%。但隨著2019年底齊魯制藥和2021年信達生物(01801.HK)的貝伐珠單抗生物類似藥獲批上市，羅氏原研藥市場份額逐步被壓縮，2023Q1羅氏貝伐珠單抗市場份額占比縮小至24.0%。
“‘出?！瘯菄鴥人幤蠼酉聛淼年P鍵詞。中國已經是全球重要的臨床實驗中心，在細胞治療、ADC等領域也已經具備國際領先的水平，但在短時間內，國內以仿制藥為主、缺乏機制創(chuàng)新的藥物的現狀仍然難以改變?！崩詈普f。
中國藥企沖擊“藥王”PD-1
2018年，電影《我不是藥神》的爆火讓不少觀眾對電影中的“神藥”格列寧印象深刻。而在現實中，這款藥物的原型正是國際巨頭諾華制藥(NVS.NYSE)的明星產品伊馬替尼(格列衛(wèi))。
伊馬替尼的研發(fā)始于1988年，于2001年正式在美國上市，耗時13年。作為全球首個靶向癌基因的小分子藥物，伊馬替尼是劃時代的，它真正將慢性粒細胞白血病從一種快速致命的疾病轉變?yōu)榭煽氐穆约膊 ！叭魏我粋€藥企都希望能復刻出這樣的‘奇跡’，但這個既需要運氣，也需要大量的資金投入?！崩詈普f。
除了伊馬替尼外，另一個具有代表性的抗腫瘤藥物，則是以默沙東(MRK.NYSE)開發(fā)的帕博利珠單抗(K藥)為代表的PD-1/L1腫瘤免疫治療藥物，充分利用人體自身的免疫系統抵御、抗擊癌癥。2023年上半年，K藥憑借120.65億美元的銷售額登頂，有望繼續(xù)蟬聯2023年“藥王”寶座。
當前，PD-1/L1是目前最為主流的癌癥研發(fā)靶點之一。中國的“PD-1四小龍”君實生物(688180.SH)、信達生物、恒瑞醫(yī)藥(600276.SH)和百濟神州也已走上世界舞臺。在2023年10月舉行的歐洲腫瘤內科學會(2023 ESMO)上，8家中國企業(yè)的PD-1藥物研究成果入選。
今年10月29日，君實生物宣布，由公司自主研發(fā)的PD-1單抗藥物特瑞普利單抗的生物制品許可申請于近日獲得FDA批準，這也成為FDA批準上市的首個中國自主研發(fā)和生產的創(chuàng)新生物藥。
而此次君實生物獲批FDA的藥物特瑞普利單抗從2012年立項至今，到2018年獲國家藥監(jiān)局批準成為首個國產PD-1單抗藥物，再到如今獲FDA批準，已花費了10余年時間。2023年半年報顯示，君實生物上半年總營收6.68億元，其中特瑞普利單抗收入約4.47億元，同比增長約50%。這意味著特瑞普利單抗貢獻了公司上半年約66%的營收。
同時，PD-1/L1也是公認的“內卷之王”，賽道競爭激烈。截至2023年6月，國內市場已有16個PD-1/L1產品獲批上市，其中PD-1獲批上市10款(8款國產，2款進口)，國內仍有上百家企業(yè)涉足PD-1研發(fā)。
激烈的市場競爭，也使得中國藥企加速出海獲取海外的市場份額。君實生物高級副總裁姚盛在接受媒體采訪時表示，根據合作伙伴Coherus的預估，美國每年新發(fā)的鼻咽癌患者在2000例左右，預計特瑞普利單抗在美國的年銷售峰值可以達到2億美元。
押注ADC等關鍵技術
由于抗癌藥研發(fā)高投入、長周期、風險大的特性，越是原創(chuàng)性的創(chuàng)新，失敗的風險越大。
據塔夫特藥物發(fā)展研究中心的數據，一款新藥的面市從藥物發(fā)現到獲得FDA批準，平均大約需要10～15年的時間，開發(fā)一個新藥的平均成本大約為25.6億美元。一款新抗癌藥，從研發(fā)到上市，中間會經歷多個環(huán)節(jié)。
這也要求藥企往往要提前押注技術路線，若判斷錯誤，則有“血本無歸”的風險。多位藥企負責人在接受時代周報記者采訪時表示，ADC、免疫基因療法有望在未來的抗癌藥研發(fā)中扮演關鍵角色。
“ADC是近年全球抗癌藥研發(fā)最熱點的技術領域，主要源自于巨大的未滿足治療需求、長期的技術積累和成藥性研究，并且在臨床轉化中展現了令人驚嘆的療效，使得ADC有望成為腫瘤患者一線治療藥物?！?1月5日，科倫博泰(06990.HK)總經理葛均友在接受時代周報記者專訪時表示。
葛均友表示，DS8201作為ADC領域的跨時代產品，在HER2陽性經治乳腺癌中達到80%以上客觀緩解率(ORR)，顯著延長了患者的生存時間，持續(xù)引領全球制藥工業(yè)界ADC藥物的開發(fā)浪潮?？苽惒┨┑腟KB264也是這一類別的創(chuàng)新藥，即將申報上市。
ADC被譽為腫瘤的“生物導彈”，由靶向特異性抗原的單克隆抗體藥物和小分子細胞毒藥物通過連接子偶聯而成，兼具傳統小分子化療的強大殺傷效應及抗體藥物的腫瘤靶向性。
據Insight數據庫，截至2022年底，全球已有317款ADC新藥進入臨床階段。在國內，有99款ADC新藥進入臨床階段。此外，有20款ADC 新藥首次啟動臨床。
ADC的潛力也受到了資本市場的認可。2023年以來，ADC領域已有超過10起重磅授權交易案例。10月21日，翰森制藥(03692.HK)宣布，與GSK達成合作，授予對方自研 B7-H4 ADC 新藥 HS-20089 的全球獨占許可(不含中國大陸、香港、澳門及臺灣地區(qū))。根據協議，翰森制藥將收取8500萬美元首付款，并有資格收取最多14.85億美元的成功里程碑付款。
“ADC雖然被行業(yè)內集體看好，但技術難度不容小覷，對純化等技術要求和藥代動力學等領域都有著很高的要求，仍然有很長的路要走?！崩詈票硎?。
“醫(yī)學科技在不斷發(fā)展，我們對癌癥的認識也在不斷加深。免疫療法等新的治療手段正在逐漸改變我們對癌癥的治療方式?！备鹁颜f，隨著基因組學、蛋白質組學等新興學科的發(fā)展，將有可能更加深入地了解癌癥的發(fā)病機制，從而為癌癥的治療提供新的思路和方法。
